原发性肝癌是中国高发的消化系统恶性肿瘤，由于在疾病早期没有任何症状，大部分肝癌患者确诊时已经进入中晚期，出现肝脏大血管侵犯或肝外转移，无法行根治性手术切除。对于不可切除的中晚期肝癌患者，系统性治疗是目前主要的治疗策略，包括靶向治疗，化疗及免疫治疗。目前，国内外指南都推荐分子靶向治疗作为晚期肝癌的标准治疗策略。然而，肝癌分子靶向治疗药物选择众多，如何进行合理的选择，提高治疗疗效，是广大中晚期肝癌患者最关心的话题。本文就肝癌的靶向治疗为大家答疑解惑。 一：什么是肿瘤靶向治疗？ 肿瘤靶向药物治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地与选择性靶点相结合，促进肿瘤细胞死亡，所以靶向治疗又被称为“生物导弹”。肿瘤靶向治疗分为两大类，即靶向肿瘤细胞和靶向肿瘤血管生成的治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性受体或通路分子作为靶点，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体为靶点。 二：哪些肝癌患者适用靶向治疗？ 以下类型的肝癌患者，建议应靶向治疗： 1.肝癌合并肝内大血管侵犯（如门静脉，肝静脉，下腔静脉）的患者； 2.肝癌合并远处转移的患者，如淋巴结转移，肺转移，骨转移，脑转移的患者； 3.虽然没有出现血管侵犯、远处转移，但肝内多发性肿瘤，进行介入治疗效果不佳的患者。 总体而言，对于不能手术切除的中晚期肝癌患者，应用靶向治疗，联合介入或免疫治疗，能够更好地延长患者的总生存期。 三：肝癌靶向治疗之前，需要做基因检测吗？ 原发性肝癌和肺癌等实体瘤不同，并不存在“主导”肿瘤发展的驱动基因。肝癌的发生，发展是由多个基因，多种信号通路突变共同引起。因此目前已获批用于晚期肝癌的分子靶向药物，大都为小分子酪氨酸激酶抑制剂，使用前无需进行基因检测。即使进行了基因检测，对治疗的指导作用也有限，并且难以精准预测治疗疗效。 四：肝癌靶向治疗药物有哪些？ 1一线分子靶向治疗药物 索拉非尼（多吉美），是肝癌第一个分子靶向药物。作为口服的酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路，并抑制VEGF，PDGFR的表达，从而抑制肝癌细胞增殖及新生血管形成。在欧美地区开展的SHARP临床研究和在亚太地区开展的ORIENTAL国际多中心临床研究证实了索拉非尼在晚期肝癌中的疗效和安全性，开创了肝癌靶向治疗时代。临床研究表明，索拉非尼治疗不同种族，不同地域的晚期肝癌患者，都具有生存获益【1】。 仑伐替尼（乐卫玛）是日本卫材公司研发，也是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。仑伐替尼在和索拉非尼头对头的临床研究（REFLECT研究）中【2】，仑伐替尼治疗组的生存时间与索拉非尼治疗组相当。亚组分析发现仑伐替尼对于亚洲肝癌患者，尤其是乙肝相关的肝癌患者生存获益显著。基于REFLECT临床研究结果，仑伐替尼先后在日本，欧美及中国上市，并作为1级推荐写入《2019年原发性肝癌诊疗规范》及《2020年CSCO原发性肝癌诊疗指南》中。今年4月份，仑伐替尼也进入了国家医疗保险报销目录，将会惠及更多晚期肝癌患者。 2 二线分子靶向治疗药物 二线分子靶向药物，是一线靶向治疗药物失效或是耐药，或者不能耐受一线用药的情况下，选用的药物。 瑞戈非尼 瑞戈非尼是由德国拜耳公司研制的第一个肝癌二线分子靶向药物。瑞戈非尼分子结构与索拉非尼相似，可抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖等作用。2016年，RESORCE临床研究发现【3】，瑞戈非尼较安慰剂可延长患者中位生存期和疾病无进展生存期，降低37%的肝癌患者死亡风险。基于RESORCE研究，2017年美国和中国相继批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展或耐药的晚期肝癌患者。 Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼 Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼是肝癌靶向治疗家族的新成员，是我国原研的靶向VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂。作为一种强效抑制VEGFR-2的小分子抗血管生成靶向药物，阿帕替尼的半数抑制浓度（IC50）在目前所有上市的靶向药物中最低，疗效更强，并已经于2020年12月31日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者的治疗。 cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼 cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼(Cabozantinib)是一种新的多靶点抗肿瘤药物，最初用于晚期甲状腺髓样癌和肾癌的治疗。针对晚期肝癌的CELESTIAL临床研究【4】表明，卡博替尼治疗组患者中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月(HR=0.76，P = 0.005)；疾病控制率两组分别为64%及33%。2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。目前，由于卡博替尼尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，国内尚无法开具卡博替尼作为肝癌的二线靶向治疗的处方用药。 雷莫芦单抗 AFP升高的晚期肝癌患者预后很差。索拉非尼治疗失败后，大约有一半的患者AFP≥400 ng/ml，需要有效的治疗药物用于这类患者。雷莫芦单抗是人IgG1单克隆抗体，能够抑制VEGFR2配体的活化。REACH-2【5】临床研究评估了雷莫芦单抗用于AFP≥400 ng/ml的晚期肝癌患者的疗效和安全性。研究结果表明，雷莫芦单抗治疗组患者中位生存期长于安慰剂组(8.5个月vs 7.3个月，HR= 0.710，P=0.0199)。无进展生存结果提示雷莫芦单抗治疗组亦优于安慰剂组(2.8个月vs 1.6个月；HR=0.452，P<0.001)。REACH-2临床研究是第一个基于肿瘤标志物筛选的肝癌患者人群中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，为基线AFP升高的患者的二线治疗带来了新选择。 五:肝癌靶向治疗有哪些副作用？治疗期间需要注意什么？ 靶向药物因其特有的靶向细胞增殖和血管增生方面的影响，使用药物期间需要关注手足皮肤反应，肝肾毒性，胃肠道相关不良反应如腹泻、纳差、体重减轻，电解质代谢紊乱如低磷血症、低钠血症，血管相关毒性如高血压、蛋白尿，血液学毒性如血小板、白细胞下降等不良反应。治疗期间需定期检测血常规，肝肾功能电解质等，关注药物相关不良反应，并在医师指导下调整药物剂量，切勿擅自停药或增减药物剂量。 郑重说明 本文用于医学专业人士之间的学术交流及医学知识普及，不作为医疗建议。所有医疗相关事宜应在医生的指导下进行。 参考文献： 1、Josep M Llovet.etal. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med ,2008 Jul 24;359(4):378-90. 2、Kudo, M. et al. A randomised phase 3 trial of lenvatinib versus sorafenib in firstline treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Lancet 391, 1163–1173 (2018). 3、Bruix, J. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 389, 56–66 (2017). 4、Abou-Alfa, G.K. et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 379, 54–63 (2018). 5、Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase3 trial.Lancet Oncol. 2019;20:282-296.
